好醫代｜加快建立我國藥品zhuanli期補償制度

創新藥研發具有高投入、高風險，長周期的特點。有兩個事實必須正視，第一，創新藥研發高風險，突破性創新的成功率很低。第二，若想有持續的創新藥研發，必須有持續的獲利預期，才能有持續的研發投入。2014年，塔夫茨大學藥物研發研究中心(Tuffs CSDD)發布最新研究結果：每個上市藥物的平均研發支出為13.95億美元。歐盟委員會發布的2017年全球產業研發投入排名報告顯示，2005～2014年入選全球2500強的制藥和生物技術企業的平均研發投入強度一直維持在10-15%左右，而我國入選企業的平均研發投入強度低于3%水平。

制藥產業的研發投入強度很大程度上受研發投入回報預期影響，而研發投入回報預期又是由創新藥上市后的市場壟斷時間和市場需求決定的。延長zhuanli期就是延長創新藥的市場壟斷時間，從而提高企業獲利預期，促進企業持續不斷的研發投入，持續鼓勵藥物創新。

在21世紀初期，歐州制藥工業協會的一項研究結論是，Hatch-Waxman法案已經使歐洲完全失去了在藥品創新領域的傳統領導地位，實現創新藥研發基地從歐洲向美國的戰略轉移，美國制藥產業處于國際領先水平。至今，美國仍是半數以上創新藥的首選上市地點。日本在1987年引入zhuanli期補償制度后，強化藥品zhuanli保護，制藥產業逐步實現由“仿”到“創”的戰略轉移。

當前，創新藥已經界定為“全球新”，即“我國境內外均未上市的創新藥”。創新藥通常受到基本zhuanli和外圍zhuanli的重重保護。以往，由于創新藥知識產權保護力度大、審評效率高等原因，美國、歐盟、日本等往往成為創新藥上市的首選地點。我國進行的審評審批改革已經基本解決藥品審評積壓，審評審批效率大大提高，加之我國的人口眾多，尚未滿足治療需求的創新藥研發潛力巨大，如果對新藥給予適當的藥品zhuanli期補償，可以大大提高我國作為創新藥上市首選地點的吸引力，促進創新藥盡早進入我國市場，滿足我國廣大人民群眾尚未滿足的治療需求，造福百姓。

藥品zhuanli期補償期受到多重限制，一般情況下，補償期不超過5年，且批準上市后藥品有效zhuanli期有上限限制，通常為14年，也就是說藥品zhuanli期延長的時限是臨床試驗和審評審批合理占用的時間，而不包括不合理的延誤，如因為未盡責而延誤的時限。這種限制促使申請人在提交申請和補充資料的過程中更加認真，嚴謹，盡量符合審評要求，從而提高申報資料的質量，減少因申請人未盡責造成的審評延誤，審評機構也會嚴格審評時限，提高審評審批效率。

1984年，美國通過Hatch-Waxman 法案，其建立了創仿平衡機制，其中鼓勵創新的主要制度設計就是藥品zhuanli期延長制度（PTE），即用延長一段zhuanli期的方式補償在臨床試驗和藥品上市審評（NDA）階段占用的時間。據美國學者的一項研究統計，1984-2006 年間，創新藥的平均有效zhuanli期由9年補償至11．5 年，zhuanli期補償5年(最長補償期)的創新藥占全部補償申請的9%，補償3年以上的占34%，極大彌補了創新藥持有人因審批而占有的zhuanli有效期。

20世紀60年代，日本本土企業快速發展，經過技術引進、吸收模仿階段，積累了一定仿制研發經驗。為了鼓勵創新藥研發，1987 年日本對《zhuanli法》進行修訂，建立藥品zhuanli期限延長制度，用于補償因獲得上市審評而無法實施zhuanli的時間。日本的zhuanli期延長制度借鑒美國的相關規定，并在此后的實踐中不斷發展和完善。日本的zhuanli期延長制度鼓勵創新藥和改良型新藥研發，使日本本土企業在zhuanli期延長制度中獲益，日本東京大學的一項研究顯示，在日本近年來的21個重磅炸彈藥品中，跨國制藥公司的產品僅有6個，15個均為日本本土企業生產的藥品，這15個重磅炸彈藥品在zhuanli期延長中獲益，從初始獲批上市到仿制藥上市的獨占期分別為11年到21年不等。

歐盟1992年發布EC法規1768/1992《補充保護證書法案》,為藥品提供補充保護證書（SPCs），即對符合要求的藥品zhuanli給予一定的zhuanli延長期。2009年5月6日頒布了法規（EC）469/2009，對SPC法案進行修訂。為了延長每個歐盟成員國藥品zhuanli的獨占期，需要分別向單個成員國提交zhuanli期延長申請。

2017年2月，加拿大與歐盟簽訂《全面經濟與貿易協議》（CETA），為滿足該協議要求，加拿大于9月1日發布《zhuanli法補充保護證書法規》，為了因臨床試驗和上市審評占用的時間提供額外zhuanli期補償性保護，同時制定《zhuanli法》修正案為CSP的管理和發布建立監管框架。與其他國家不同，加拿大的CSP制度是由加拿大衛生部受理、批準和頒發證書的。

藥品zhuanli期補償本身沒有針對國外企業的傾向性，藥品zhuanli是否符合補償條件，取決于藥品在境內批準上市的情況，有效zhuanli情況，zhuanli期延長規則。從不同國家看，zhuanli延長規則各有不同，以美歐為代表通過zhuanli補償制度鼓勵突破性創新藥研發，而日本在zhuanli延長規則上作出適度調整，既鼓勵突破性創新藥研發，也鼓勵改良型創新藥研發，本土企業創新能力和盈利能力得到大幅提升，值得借鑒。

藥品zhuanli期補償并非補償由于審評審批效率低下而延誤的zhuanli期，而是對藥品因需要獲得審評上市而有效zhuanli期減損的正常補償。因為藥品是特殊商品，藥品上市必須經過嚴格的試驗和審批，該過程是必然的、不可缺少的過程，占用一部分有效zhuanli期，從國際經驗看，這一過程正常占用的時間大約是5年左右，即所謂的有效zhuanli期的減損，因此給予適度補償，一般情況下，補償期最長不超過5年，也是基于這樣的考慮。

藥品zhuanli期延長后必然導致仿制藥上市的延遲。需要注意的是藥品zhuanli期補償制度不是一個單一制度，這一制度與zhuanli鏈接和首仿獨占制度、強制許可制度、數據保護制度共同作用，才能實現創仿平衡的目的。藥品zhuanli期延長的最終目的是通過鼓勵持續不斷的創新藥研發，滿足尚未滿足的治療需求，使本國人民免受嚴重威脅健康疾病的困擾，因為，對于無有效治療手段的疾病來再說，無藥是患者面臨的最大風險。在這種情況下，zhuanli期延長制度可以鼓勵突破性或改良型創新藥研發，減少低水平重復的仿制，在zhuanli期和zhuanli延長期內，仿制藥申請人還可以通過zhuanli挑戰、強制許可或簽署zhuanli和解協議等方式，加快仿制藥上市，實現創仿的動態平衡。

納入補償范圍的產品和zhuanli類型具有鼓勵創新的導向作用，各國的zhuanli期補償范圍不同，創新導向性也不同。從鼓勵藥品創新的角度，美國和歐盟、加拿大等更鼓勵突破性創新，而日本則既鼓勵突破性創新，也鼓勵改良型創新。

zhuanli補償的產品范圍原則上適用于所有因為必須經過研究或審評而占用有效zhuanli期的產品，包括化學藥品、生物制品、中藥等等。補償的zhuanli范圍主要是基本zhuanli，包括產品zhuanli和用途zhuanli，其中產品zhuanli是指活性成分zhuanli，包括單一成分或復方成分，活性成分的酯或鹽。可延長的用途zhuanli僅限于與已批準上市藥品的用途一致的用途。

基本zhuanli是獨立的、不依附于其他zhuanli的最原始的zhuanli，對于是否補償從屬zhuanli和改進zhuanli的期限，各國的制度設計不盡相同，主要差異設計在于制劑zhuanli和工藝zhuanli是否納入補償范圍，美國、歐盟、加拿大等規定制劑zhuanli和工藝zhuanli不在補償范圍，但工藝定產品zhuanli例外，也可以予以補償。日本則把活性成分的工藝zhuanli和制劑zhuanli也納入可以申請補償的zhuanli范圍。歐盟還規定對于兒科適應癥藥品可以在延長zhuanli期的同時獲得額外增加6個月的補償。

授予zhuanli延長期的條件一般應包括三個基本條件：產品在上市或銷售使用前已通過監管機構的審評；該產品首次被批準上市或銷售使用；申請提交前zhuanli未到期。

授予zhuanli的其他條件，不同的國家有不同的要求，美國要求，申請補償zhuanli期的zhuanli必須是橘皮書中已經登記的zhuanli。美國、歐盟和加拿大規定每個獲得上市許可的藥品的zhuanli期只能延長一次。日本對藥品活性成分和用途zhuanli同時考量，對于同一活性成分藥品基于不同的上市許可的不同zhuanli分別批準zhuanli期補償，即可以多次補償zhuanli期。

zhuanli期補償的核心是由于藥品臨床研究和審評審批占用的有效zhuanli期。從國際經驗看，有精確計算和推算兩種思路，美國屬于精確計算模式，而歐盟、日本和加拿大則采用推算計算模式，相對來說，后者操作更為簡單，便于實施。

補償方式的靈活性體現在補償期的長短界定。補償期的界定受三個要素限制，第一，單項zhuanli補償期不超過5年；第二，藥品上市后有效zhuanli期的最長時限，美國為14年,歐盟為15年，日本沒有規定最長時限。第三，延長時限計算方式，各國標準不同，美國需要考慮的時限計算方法比較復雜，涉及兩個關鍵時間節點，即初始臨床試驗申請（IND）批準時間，NDA批準時間，以及剔除申請人未盡責時間。歐盟計算方法最為簡明，涉及兩個關鍵時間節點，即zhuanli申請提交時間和上市許可批準時間。日本的zhuanli延長期界定涉及三個關鍵時間節點，即相關zhuanli注冊之日、臨床研究開始之日、藥品獲得上市批準之日。由于臨床試驗可能在境內或境外進行，臨床試驗開始時間界定相對復雜，因此，相比之下，歐盟的計算方式更為簡潔明了，不需要藥品審評機構對延長期計算進行復雜的確認。

通常情況下，zhuanli期補償是zhuanli授權的延伸，其主管機關為zhuanli行政機關，在美國為zhuanli與商標局（PTO），在日本為經濟產業省特許廳（JPO，相當于zhuanli局），在歐盟為各國zhuanli管理部門。加拿大的《補充保護證書法規》規定，zhuanli期補償由加拿大衛生部負責管理，審查補償期間可與zhuanli管理部門進行溝通。在某種意義上，加拿大的zhuanli期補償更像是通過行政獨占期形式實現zhuanli期補償目標，是一種不同于其他國家的zhuanli補償期設計。

關于申請zhuanli期補償的時限，各國普遍規定申請補償必須在藥品獲得上市許可后的一段時間內提出申請，過期未提交喪失延長zhuanli期資格。美國規定zhuanli權人或其代理人應在FDA批準上市或使用后的60天內提交zhuanli延長申請。歐盟規定在首次批準該藥品上市之日起的6個月內提交zhuanli期補償申請，如果藥品在授予基本zhuanli之前上市，則應在授予基本zhuanli之日起6個月內提出SPC申請。日本規定在獲得上市許可后3個月內，或zhuanli授權后3個月內提出zhuanli期補償申請。

關于補償期審查的部門職責與分工，zhuanli行政部門主管zhuanli審查工作，藥品監管部門是藥品審評審批部門，兩者職責劃分與分工合作是補償期審查的重點。通常情況下，精確計算情況下，涉及到藥品監管部門進行臨床試驗批準日或開始日，審評期、申請人延誤期確認。而推算計算模式下，zhuanli申請日或zhuanli公開日、批準上市日是無爭議事件節點，通常情況下，zhuanli審查部門即可直接審查確定zhuanli期限。在歐盟、日本等，zhuanli期補償審查相對簡化，不涉及或很少涉及藥品監管機構的補償期確認，審查時間相對較短。

從zhuanli補償期的功能實質看，zhuanli期延長就是讓原研藥zhuanli被占用的時間得到一段市場獨占期的補償。從這個意義上說，由zhuanli審查部門審查批準zhuanli期延長，還是由藥品監管部門來審查確定補充保護性獨占期，均可以達到相同的效果。在單純由藥品監管部門確定zhuanli補償期限的情況下，補償期內zhuanli挑戰無法實施，會給仿制藥zhuanli挑戰構成障礙。

為體現zhuanli期補償的公平公正性，在申請、審查、批準和公布zhuanli補償期間，可能存在不同利益相關方的異議，應建立異議程序，包括異議書面申請、異議溝通、非正式會議、正式會議、公開聽證會等方式解決相關爭議。

從美國和日本的補償申請和決定過程看，均有申請公開和決定公開程序。由于美國采取精確計算方式，補償期異議程序相對復雜，異議期限也很長，涉及向衛生部部長申訴、部長決定、通知PTO局長，如果局長認為zhuanli符合延長的條件，則應在規定期限內，向申請人頒發加蓋印章的zhuanli期延長的延期證書。

從歐盟和加拿大的補償期計算方式看，異議較少，但也應建立異議程序解決爭議。

我國納入zhuanli補償試點的產品應以化學藥品為主，以化學藥品作為突破口，試點結束后擴展到全部產品范圍。納入補償的zhuanli范圍為產品zhuanli和用途zhuanli，其中產品zhuanli是指活性成分zhuanli，包括單一成分或復方成分，活性成分的酯或鹽。可延長的用途zhuanli僅限于與已批準上市藥品的用途一致的用途。試點期間暫時不考慮制劑zhuanli和工藝zhuanli的補償問題。

我國應規定符合以下條件的藥品zhuanli可以申請補償：（1）產品在上市或銷售使用前已通過監管機構的審評；（2）該產品首次被批準上市或銷售使用；（3）申請提交前zhuanli未到期。（4）必須是已上市藥品目錄集中已經登記的zhuanli；（5）每個獲批上市藥品僅能選擇一項zhuanli申請補償，且每個產品的zhuanli補償僅有一次。

建議我國的zhuanli補償期=藥品獲批上市日-zhuanli申請日-5年，規定單項zhuanli補償期上限不得超過5年，剩余有效zhuanli期不得超過14年。由于獲批上市日和zhuanli申請日是確定的時限，不容易產生爭議，且不涉及監管機構對延長期限的核實，減少工作職能交叉，可以提高zhuanli補償審查效率。zhuanli補償期也適用研究豁免侵權（Bolar例外），在zhuanli延長期內審評機構受理審評仿制藥申請，以便使zhuanli到期時仿制藥及時上市。

在zhuanli補償期試點期間，應規定申請人向國家知識產權局提交zhuanli補償申請，以推算性計算方式確定zhuanli補償期限，減少藥品監管部門的補償期確認時間，提高zhuanli補償審查效率。國家知識產權局在受理和批準時應予以公示，并頒發zhuanli期補償證書。zhuanli期得到補償的藥品上市許可持有人應在已上市目錄集中補充登記相關zhuanli延長信息。藥品zhuanli補償期內，改良型新藥或仿制藥提出上市申請也適用于zhuanli鏈接程序。

雖然上述建議的zhuanli期補償計算方式爭議較少，但可能存在zhuanli期是否應該補償，申請zhuanli補償的zhuanli是否符合補償條件的爭議，因此，建立zhuanli期補償異議程序是非常必要的，建議通過正式書面異議申請、公開、非正式會議溝通、公開聽證等方式解決異議。

藥品zhuanli期補償制度是一個鼓勵創新的制度，從單個藥品來看，會延遲原研藥的仿制藥進入市場，但其鼓勵創新，吸引創新藥盡快在我國上市的作用十分明顯。該制度不是一個孤立的制度，應予zhuanli鏈接、數據保護、強制許可等制度共同設計，實現鼓勵創新與促進仿制的雙向平衡。